引 言自身免疫性疾病已超过100种，全球约有10%的人群深受其害。自免疾病不分男女老少，可累及全年龄段人群，发病率还在持续攀升。自免疾病已成为全球重大社会公共卫生问题。
目前自免疾病不仅缺乏有效的治愈手段，还需要综合多种检测手段进行诊断。如自身抗体、细胞因子、特异性蛋白等生物标志物，为评估自免病理生理过程、疾病进展和治疗效果提供重要依据。
1、生物标志物在自免疾病中的应用概述生物标志物已广泛用于多种自免疾病的诊断、预测、评估和管理过程中，比如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病（Ps）、克罗恩病（CD）等。生物标志物用于疾病确诊前检查、诊断过程中辅助分级、预后监测治疗效果等。生物标志物在药物研发过程中同样不可或缺，是评估在研方案对人体疗效的重要指标。
理想的自免生物标志物应该能够帮助医生做出诊断和治疗的决策。标志物研究主要聚焦于3大类蛋白质：免疫激活相关的细胞因子、参与组织降解的酶、受影响组织产生的降解产物。比如MMP-1和MMP-9分别是参与RA和多发性硬化症（MS）组织降解的酶，RA产生的聚集蛋白聚糖片段、MS产生的神经丝轻链蛋白也可用作生物标志物。
免疫激活相关的细胞因子在自免疾病发病机制中起着关键作用，炎症细胞因子和趋化因子是生物标志物的一大类群。
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疾病名称 | 相关细胞因子 |
类风湿性关节炎（RA） | TNF-α、IL-6、IL-1、IL-17、IL-23等 |
系统性红斑狼疮（SLE） | IFN-α、IFN-β、IL-6、IL-1、IL-10、TGF-β等 |
多发性硬化症（MS） | GM-CSF、IFN-γ、TNF-α、IL-17、IL-2等 |
银屑病（Ps） | IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23等 |
Ⅰ型糖尿病（T1D） | IFN-γ、IL-10、TGF-β、IL-33、IL-6、IL-17、IL-21、TNF等 |
2、Th细胞及其细胞因子在自免疾病标志物中的应用
在RA的各个阶段都存在显著的T细胞异常，尤其是CD4+、CD8+、Treg细胞的失调。
辅助性T细胞（Th）在免疫反应中具有承上启下的作用，可激活其它类型的免疫细胞，主要表面标志是CD4。Th可分化为不同的亚群，如Th1、Th2、Th17、Treg等。这些亚群能够分泌不同的细胞因子和趋化因子，招募不同的免疫细胞以及协调不同的免疫效应机制，不同亚群之间也形成复杂的调控网络。
Th1细胞分泌IL-2、GM-CSF、TNF-α、IFN-γ等细胞因子。IL-2促进Th1分化。GM-CSF的异常表达会导致过度的炎症、疼痛、趋化和组织损伤，并促进其他致病细胞因子的产生。患有自身免疫性脱髓鞘疾病的患者血清中TNF-α和IFN-γ表达升高。IFN-γ与T1D、MS、RA等多种自免疾病的病理性相关。
Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等。IL-4是淋巴细胞重要的存活因子，与自身免疫性心肌炎（EAM）、实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）等疾病相关。IL-5可能在MS中具有免疫调节功能，在严重皮肤受累的SLE患者中，IFN-γ和IL-5是皮肤病变中常见的过表达细胞因子。IL-5和IL-13都能驱动过敏型炎症反应并促进Th2介导的免疫疾病。
Th17细胞主要分泌IL-17家族细胞因子，其中IL-17A和IL-17F与炎症相关。IL-17在MS、RA、SLE中过表达。
Treg细胞主要分泌IL-10、TGF-β。IL-10具有免疫抑制作用，与IBD、EAE、T1D有关。TGF-β是Treg产生的必要条件，与EAE的进展有关。
Th细胞还可以分化为Th9、Th22、Tfh等亚群。Th9分泌的IL-9参与EAE、SLE的发病与发展。Th22分泌的IL-22在Ps、SLE、MS、RA的发病机制中起重要作用。
辅助T细胞产生的细胞因子及相关自免疾病（源自文献：PMID: 23531878）
3 RA生物标志物中的细胞因子
类风湿关节炎的生物标志物研究在改善患者长期预后方面潜力巨大。从新发现的基因、自身抗体、血清学指标到先进的影像学技术，标志物范围在不断扩大，涵盖检测、治疗监测和预后等多方面。如下表格，列举了RA主要的生物标志物。
RA主要的生物标志物（源自文献：DOI: 10.1177/00045632241285843）
TNF-α、IL-6、IL-1、IL-8、IL-17、IL-23、GM-CSF等细胞因子在RA发病机制中发挥关键作用。促炎细胞因子参与“高危”人群全身性炎症的发生和持续。TNF-α和IL-6是RA研究中深入、特征明显的细胞因子。
TNF-α具有多种作用，比如激活免疫细胞、刺激其他细胞因子产生，促进骨侵蚀的发生。活动性RA患者的血清中TNF-α水平升高。靶向TNF分子的治疗已经用于RA患者，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普等。
IL-6效应功能与TNF-α相似，还参与CRP炎症相关蛋白的生成，从而导致全身性炎症。血清IL-6水平升高与RA患者的疾病活动性高度相关。IL-6抑制剂（如托珠单抗和沙利鲁单抗）对RA患者有效且安全。
鉴于TNF-α和IL-6在其他炎症状态下表达水平也较高，RA的日常诊断和监测中均不采用它们。
除了细胞因子，RA生物标志物还涉及到更多的维度，如遗传标志物、急性反应期蛋白、自身抗体等。科研人员基于细胞因子，开发了多生物标志物疾病活动性（MBDA）评分系统。
MBDA结合了12种生物标志物的血清水平，包括IL-6、TNFR1、VCAM-1、EGF、VEGF-A、YKL-40、MMP-1、MMP-3、CRP、SAA、Leptin（瘦素）和Resistin（抵抗素）。MBDA评分范围从0到100，分数越高，RA患者的疾病活动性越高。与单个生物标志物或综合指数相比，它提供了更全面、更客观的方法。
简单来说，生物标志物是一个用于评估正常生理过程、致病过程、机体对暴露或干预产生反应的指标。生物标志物范围较广，涵盖分子特征、组织学特征、影像学特征或生理学特征。生物标志物在疾病诊断、药物研发、预后监测等领域必不可少。
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