无源非植入医疗器械包装注册监管的思考
包装是为医疗器械提供无菌屏障，保证医疗器械不被污染，减少医疗相关性感染（Healthcare-Associated Infectiouns，HAIs）的关键，是终产品安全有效的重要保障[1,2]。产品包装一旦被破坏，如在运输过程中的振动、挤压、冲击、跌落、压力变化、温度变化等因素影响导致包装破损，则意味着环境微生物以各种方式侵染包装内产品，产品不再无菌。除此之外，包装字迹不清、漏气、磨损、互相粘连、撕破等也属于包装失效，包装失效对于医疗器械而言，直接或者间接作用于人体后会带来感染风险，常常包装失效表现极其细小但危害巨大[3]。美国FDA和中国在产品召回事件中包装质量相关问题分别占50%和10%，我国由于医疗器械引起的感染占全部感染的2/3[1]。
至今，仅《医疗器械生产质量管理规范》[4] 对包装选择评价提供了参考。境外包装问题带来的不良事件引起重视，近几年国外相关标准均有更新，国内相应标准也随之进行了更新。虽然目前尚未制定相应的注册审评规范文件，但在提交的注册资料中，包装研究资料含模拟运输条件下包装验证资料是有明确要求的，在质量管理体系核查中也占据重要部分。
我国药品和医疗器械包装研究院针对无菌医疗器械包装材料、设计、性能测试方法、确认过程以及标准体系进行了研讨后更新，本篇对其进行简要介绍。
一、包装标准简介
无源非植入耗材包括一次性输液器、输血器、麻醉呼吸管路、注射针、注射器、医用敷料、妇科和中医手术用器械、一次性导管（如导尿管、引流管等）、体外循环器具和管路等，其包装形式多种多样。按包装形式可分为塑料袋、纸塑袋、纸质袋、铝塑袋、吸塑盒类、泡罩类等[5]；按包装材料可分为纸（YY/T0698.2[6]、YY/T0698.3[7]、YY/T0698.6[8]、YY/T0698.7[9]）、聚烯烃非织造布、塑料膜（YBB 00132002-2015[10]）、玻璃等；按灭菌方式可分为环氧乙烷、湿热蒸汽、辐射、等离子、甲醛等。
无菌医疗器械包装的选择需要考虑的因素很多，如包装系统与产品的适应性、包装系统与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性等[11]。
无菌医疗器械包装相关标准种类繁多，主要包含通用标准（GB/T19633系列和YY/T1759）、产品标准（YY/T0698系列）和方法标准（YY/T0681系列、YY/T 1432 和YY/T 1433），简要介绍如下。
1.无源非植入医疗器械包装相关标准或依据与国际接轨程度不一
GB/T 19633.1[12] 是对材料、医疗器械、包装系统设计以及灭菌方法的通用要求，可供材料供应商、预成形无菌屏障系统供应商、器械制造商和医疗机构使用。“密封”质量对无菌屏障系统的完整性至关重要（GB/T19633.2）[13]，YY/T0698《*终灭菌医疗器械包装材料》系列标准的对象是在市场上流通的包装材料和预成形无菌屏障系统。YY/T 0681无菌医疗器械包装试验方法系列标准适用对象涵盖包装材料、无菌屏障系统、包装系统。这些试验方法有些适用于包装的设计开发阶段，有些可作为生产监控手段。特定试验方法的选择应基于其被包装器械的特征及其测试目的。产品特征包括质量或重量、外形尺寸和产品组成等；测试目的包括包装设计、常规质量控制等。有些试验方法并没有给出接受准则，这需要包装生产商和医疗器械制造商视情况联合确定。
除此之外，直接接触医疗器械的包装也应符合《中国药典》（2020 年版）中规定：“应无毒、洁净，应不发生化学反应，并不得影响内容药品的质量。”YY/T 16886 系列标准对预期直接接触人体、进入人体液体的产品适用，必要时按标准要求进行了生物学评价。
无源非植入耗材包装的选择应视产品情况而定，结合有效期、灭菌方式、运输方式综合评价[14-16]。
包装材料的微生物屏障特性对保持包装的完整性和产品的安全性至关重要。包装材料分为不透气性材料和透气性材料两大类。GB/T 19633.1附录C给出了不透气型材料的不透过性测试方法。无菌医疗器械包装评价建议参考YY/T1759-2020[17] 中表1 来进行，常用的特卫强与托盘组合的包装参考YY/T 1759-2020《医疗器械软性初包装设计与评价指南》[17]。
2.审评尺度和注册申报资料的要求
审评尺度和注册申报资料要求需要细化，如模拟运输条件下包装研究资料准备建议参考YY/T0681.15-2019[18]、YY/T0681.16-2019[19]、ASTM D4169-16[20]。根据上述标准进行项目对应的试验进行验证，一般需至少包含人工搬运、堆码、振动、耐压、跌落、冲击验证项目[14,21]。内部因素和外部因素均可不同程度地影响无源非植入耗材包装强度，当进行模拟运输试验验证时可能导致无菌屏障系统被破坏。注册申请人宜尽可能将各因素进行有效控制，使其对无源非植入耗材包装无菌屏障系统造成的影响降至*低。注册申请人宜根据产品的实际情况查表确定相应参数，如产品重量、形状不同采用的验证方法也不同，特定尺寸的包装类型对应的桥冲击试验。运载堆码应根据产品实际情况选择计算公式，给出推导过程和结果。
3.包装进货依据和选择不清
包装进货依据和选择不清，如透析纸的孔径、暴破强度选择参考（EN868-4）等[23]。透析纸不同孔径对应的透过时=间、内撕裂抗力、爆破强度不同[24]。
4.包装审评项目不全
申报资料中常见问题包括包装审评项目不全，需要根据相应标准中的方法和公式进行计算和测试。包装验证试验测试项目仅需评估包装的相关性能，需至少包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能，即无菌状态/ 微生物限度要求的保持[33]。测试包装完整性方法参考YY/T0681.4[25]、YY/T0681.5[26]、YY/T0681.11[27] 等；包装强度测试参考YY/T0681.2[28]、无约束包装抗内压破坏参考YY/T0681.3[29]，微生物屏障测试参考YY/T0681.10[30]、湿性和干性微生物屏障试验参考YY/T0681.14[31]、气溶胶过滤法微生物屏障试验参考YY/T0681.17[32] 等。
二、审评关注点及常见问题举例
审评中常关注包装的原材料是否符合医用级标准，包装与灭菌方式的适应性（灭菌后出现变形、粘连、有毒物质迁移等）、包装在效期末的稳定性（开裂、标识不清、无菌屏障破坏），模拟运输条件下包装验证是否缺项或者计算公式有误[33,34]。
1.包装确认报告常见问题举例
常见问题为报告内容不全，如：①初包装材质和封口方式不清；②无初包装性能测试，如包装完整性等；③无过程确认资料；④初包装有效期验证（YY/T 0681.1-2018 或ASTM F1980）报告不全；⑤模拟运输条件下包装评价项目不全，如有特殊情况应说明原因和参照的标准或者依据[33]。
2.包装确认常见问题举例
调研发现，医疗器械生产企业对于包装的选择和包装验证项目不清楚，表示很迷茫[2]。包装确认常见问题如：①全密封包装采用EO 灭菌；②包装加速老化环境温度选择存在问题；③包装确认检测方法错误[35]。
3.注册核查常见问题举例[36]
无源非植入医疗器械包装材料生产加工环境需要符合《医疗器械生产质量管理规范》，一般情况下环境洁净度级别应当在不低于三十万级洁净室（区）内生产。
4.其他常见问题举例
如遇到药械组合、进口包装改进须有相应方案以符合国内标准。对于药械组合包装，如血液透析粉的药包材应符合YYB00092002-2015[10]和YY/T1494[37]，对包材的化学性能和机械性能、苯及苯溶出物均有限定。进口包装须符合国内包装标准要求，确实不能够进行拆分的建议仍可放在一个初包装内注册上市。对于微粒要求不一致的医疗器械在同一组合包内的产品需进行分隔包装，如麻醉包内的消毒刷和导管等。
三、监管对策的思考
对于无菌非植入医疗器械包装的注册监管中应坚持统一审评尺度、细化相关要求、制定审评要点和相应指导原则。在对现有法规和标准充分了解的情况下，结合审评经验总结常见问题和不足之处，征求行业内各界专家意见，统一认识，促进产品包装质量提升、提高申报注册资料的专业水平，趋利避害、共同做好注册审评审批工作，降低包装质量问题引起的临床不良事件发生率，推动无源非植入耗材包装注册审评审批工作稳步前进。
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